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Zocor (simvastatine) - Description et pharmacologie clinique DESCRIPTION Zocor (simvastatine) est un agent hypolipidémiant qui est dérivé synthétiquement à partir d'un produit de fermentation d'Aspergillus terreus. Après ingestion orale, la simvastatine, qui est une lactone inactive, est hydrolysé à la forme - hydroxyacid correspondante. Ceci est un inhibiteur de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) réductase. Cette enzyme catalyse la conversion du HMG-CoA en mévalonate, ce qui est une étape précoce et limitante dans la biosynthèse du cholestérol. La simvastatine est l'acide butanoïque, 2,2-diméthyl-, 1,2,3,7,8,8a-hexahydro-3,7-diméthyl-8-2- (tétrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2 H - pyranne-2-yl) éthyl-1-naphtalényle, 1 S -1. La formule empirique de la simvastatine représente un groupe C 25 H 38 O 5 et son poids moléculaire est de 418,57. Sa formule développée est la suivante: La simvastatine est une poudre blanche à blanc cassé, non hygroscopique, une poudre cristalline qui est pratiquement insoluble dans l'eau et librement soluble dans le chloroforme, le méthanol et l'éthanol. Les comprimés ZOCOR pour une administration par voie orale contiennent 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg ou 80 mg de simvastatine, et les ingrédients inactifs suivants: l'acide ascorbique, l'acide citrique, l'hydroxypropylcellulose, l'hypromellose, les oxydes de fer, le lactose, le stéarate de magnésium, cellulose microcristalline , l'amidon, le talc et le dioxyde de titane. butylhydroxyanisole est ajouté en tant que conservateur. PHARMACOLOGIE CLINIQUE Mécanisme d'action Simvastatin est un promédicament et est hydrolysé à sa forme - hydroxyacid actif, simvastatine acide, après l'administration. La simvastatine est un inhibiteur spécifique de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) réductase, l'enzyme qui catalyse la conversion du HMG-CoA en mévalonate, une étape précoce et limitante dans la voie de biosynthèse du cholestérol. En outre, la simvastatine réduit VLDL et TG et augmente le HDL-C. Des études épidémiologiques ont démontré pharmacodynamique que des concentrations élevées de C total, de LDL-C, ainsi que d'une diminution des taux de HDL-C sont associés au développement de l'athérosclérose et l'augmentation du risque cardiovasculaire. L'abaissement de LDL-C diminue ce risque. Cependant, l'effet indépendant de lever HDL-C ou en abaissant TG sur le risque de morbidité et de mortalité coronarienne et cardiovasculaire n'a pas été déterminée. Pharmacocinétique La simvastatine est une lactone qui est facilement hydrolyse in vivo des métabolites correspondants - hydroxyacid (inhibiteurs actifs) et, après l'hydrolyse de base, ainsi que des inhibiteurs actifs des inhibiteurs latentes (total) dans le plasma après l'administration de la simvastatine. Suite à une dose orale de 14 C marqué simvastatine chez l'homme, 13 de la dose a été excrétée dans l'urine et 60 dans les fèces. Les concentrations plasmatiques de radioactivité totale (simvastatine plus 14 C-métabolites) a culminé à 4 heures et ont rapidement diminué à environ 10 du pic de 12 heures après l'administration. Etant donné que la simvastatine subit un effet de premier passage dans le foie, la disponibilité du médicament dans la circulation générale est faible (5). Les deux simvastatine et son métabolite - hydroxyacid sont fortement liés (environ 95) aux protéines plasmatiques humaines. Des études sur le rat indiquent que, lorsque la simvastatine radiomarqué a été administré, la radioactivité dérivée de la simvastatine a traversé la barrière hémato-encéphalique. Les principaux métabolites actifs de la simvastatine présents dans le plasma humain sont les - hydroxyacid de la simvastatine et de ses dérivés de 6-hydroxy, 6-hydroxyméthyle et 6-exométhylène. Les concentrations plasmatiques maximales d'inhibiteurs actifs et totaux ont été atteints dans 1,3 à 2,4 heures après l'administration. Bien que la plage recommandée de la dose thérapeutique est de 5 à 40 mg / jour, il n'y avait pas d'écart substantiel de linéarité de l'ASC des inhibiteurs dans la circulation générale avec une augmentation de la dose aussi élevée que 120 mg. Par rapport à l'état de jeûne, le profil plasmatique des inhibiteurs n'a pas été affectée lorsque la simvastatine a été administré immédiatement avant un American Heart Association recommande un repas à faible teneur en matières grasses. Dans une étude incluant 16 patients âgés entre 70 et 78 ans qui ont reçu ZOCOR 40 mg / jour, le niveau moyen de l'HMG-CoA réductase plasma activité inhibitrice a été augmenté d'environ 45 par rapport à 18 patients entre 18-30 ans. Les études cliniques chez les personnes âgées (n1522), suggère qu'il n'y avait pas de différence totale dans la sécurité entre les patients âgés et plus jeunes voient Utilisation dans les Populations particulières. Des études cinétiques avec une autre statine, ayant une principale voie similaire d'élimination, ont suggéré que pour un niveau de dose donnée plus élevée exposition systémique peut être réalisée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (telle que mesurée par la clairance de la créatinine). Bien que le mécanisme ne soit pas complètement comprise, la cyclosporine a été démontré que l'augmentation de l'AUC de statines. L'augmentation de l'ASC pour la simvastatine acide est probablement dû, en partie, à l'inhibition du CYP3A4. Le risque de myopathie est augmenté par des niveaux élevés de HMG-CoA reductase l'activité inhibitrice dans le plasma. Inhibiteurs du CYP3A4 peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de l'HMG-CoA reductase l'activité inhibitrice et augmenter le risque de myopathie voir Mises en garde et précautions et interactions médicamenteuses. TABLEAU 3: Effet des Médicaments Coadministered ou jus de pamplemousse sur Simvastatin exposition systémique Coadministered médicaments ou jus de pamplemousse Dosage de médicament administré en concomitance ou jus de pamplemousse 33,6 à 21,1 ngeq / mL 7,0 à 4,7 ngeq / mL 1 Les résultats pourraient être représentatifs des inhibiteurs du CYP3A4 suivants : kétoconazole, l'érythromycine, la clarithromycine, les inhibiteurs de protéase du VIH, et la néfazodone. 2 simvastatine acide se réfère à la - hydroxyacid de simvastatine. 3 L'effet des quantités de jus de pamplemousse entre ceux qui sont utilisés dans ces deux études sur la pharmacocinétique de la simvastatine n'a pas été étudié. Dans une étude de 12 volontaires en bonne santé, la simvastatine à la dose de 80 mg n'a eu aucun effet sur le métabolisme de la sonde cytochrome P450 isoforme 3A4 (CYP3A4) substrats midazolam et l'érythromycine. Cela indique que la simvastatine est pas un inhibiteur du CYP3A4, et, par conséquent, ne devrait pas affecter les niveaux plasmatiques d'autres médicaments métabolisés par le CYP3A4. L'administration concomitante de simvastatine (40 mg une fois par jour pendant 10 jours) a entraîné une augmentation des concentrations moyennes maximales de digoxine cardioactif (donnée en une dose de 0,4 mg unique au jour 10) d'environ 0,3 ng / ml. NONCLINIQUE TOXICOLOGIE Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité Dans une étude de cancérogénicité de 72 semaines, les souris ont été administrées des doses quotidiennes de simvastatine de 25, 100 et 400 mg / kg de poids corporel, ce qui a donné lieu à des niveaux de médicament de plasma moyenne d'environ 1, 4, et 8 fois plus élevé que le niveau moyen humain plasmatique du médicament, respectivement (comme l'activité inhibitrice totale basée sur AUC) après une dose orale de 80 mg. carcinomes hépatiques ont été significativement augmentés chez les femelles à forte dose et les mâles à moyen et à haute dose avec une incidence maximale de 90 chez les hommes. L'incidence des adénomes du foie était significativement augmenté chez les femelles à moyen et à forte dose. Le traitement médicamenteux a également augmenté de manière significative l'incidence des adénomes pulmonaires chez les mâles et les femelles à moyen et à forte dose. Adénomes de la glande de Harder (une glande de l'œil des rongeurs) étaient significativement plus élevés chez les souris à la dose élevée que chez les témoins. Aucune preuve d'un effet tumorigène a été observée à 25 mg / kg / jour. Dans un 92 semaines étude de cancérogénicité distincte chez la souris à des doses allant jusqu'à 25 mg / kg / jour, aucune preuve d'un effet tumorigène n'a été observée (moyenne des niveaux plasmatiques du médicament étaient 1 fois plus élevé que les humains donnés 80 mg de simvastatine, telle que mesurée par l'ASC). Dans une étude de deux ans chez le rat à 25 mg / kg / jour, il y avait une augmentation statistiquement significative de l'incidence des adénomes thyroïdiens folliculaires chez les rats femelles exposés à environ 11 fois plus hauts niveaux de simvastatine que chez les humains étant donné 80 mg de simvastatine (comme mesurée par l'ASC). Une deuxième étude de cancérogénicité de deux ans chez le rat avec des doses de 50 et 100 mg / kg / jour adénomes hépatocellulaires produits et les carcinomes (chez les rats femelles aux deux doses et chez les mâles à 100 mg / kg / jour). Thyroïdiennes adénomes des cellules folliculaires ont augmenté chez les mâles et les femelles aux deux doses thyroïdiennes carcinomes des cellules folliculaires ont été augmentés chez les femelles à 100 mg / kg / jour. L'incidence accrue des néoplasmes de la thyroïde semble concorder avec les résultats d'autres statines. Ces niveaux de traitement des niveaux plasmatiques du médicament représentés (AUC) d'environ 7 et 15 fois (mâles) et 22 et 25 fois (femelles) l'exposition au médicament de plasma humain moyen après une dose quotidienne de 80 mg. Aucune preuve de mutagénicité a été observée dans un test de mutagénicité microbienne (Ames) avec ou sans rat ou le foie de souris activation métabolique. En outre, aucune preuve de dommages au matériel génétique a été noté dans un essai d'élution alcaline in vitro en utilisant des hépatocytes de rats, une cellule de mammifère étude V-79 de la mutation vers l'avant, une étude d'aberration in vitro des chromosomes dans les cellules CHO, ou un test in vivo d'aberration chromosomique dans la moelle osseuse de souris. Il y avait diminution de la fertilité chez les rats mâles traités par simvastatine pendant 34 semaines à 25 mg / kg de poids corporel (4 fois le niveau maximum d'exposition humaine, basée sur l'ASC, chez les patients recevant 80 mg / jour), cependant, cet effet n'a pas été observé au cours d'une étude subséquente de la fertilité dans laquelle la simvastatine a été administrée à ce même niveau de dose à des rats mâles pendant 11 semaines (l'ensemble du cycle de la spermatogenèse, y compris maturation épididymaire). Aucun changement microscopique n'a été observée dans les testicules des rats de deux études. À 180 mg / kg / jour, (qui produit des niveaux d'exposition 22 fois plus élevés que ceux dans les humains prenant 80 mg / jour en fonction de la surface, mg / m 2), la dégénérescence des tubules séminifères (nécrose et de la perte de l'épithélium spermatogenèse) a été observée. Chez les chiens, il y avait une atrophie testiculaire liée à la drogue, diminution de la spermatogenèse, la dégénérescence spermatocytaire et la formation de cellules géantes à 10 mg / kg / jour, (environ 2 fois l'exposition humaine, basée sur l'ASC, à 80 mg / jour). La signification clinique de ces résultats est incertaine. Toxicologie d'animal et / ou Pharmacologie du nerf optique dégénérescence a été observée chez les chiens cliniquement normaux traités par simvastatine pendant 14 semaines à 180 mg / kg / jour, une dose qui produit des niveaux plasmatiques de médicament moyenne environ 12 fois plus élevé que le niveau de médicament plasmatique moyenne chez les humains prenant 80 mg / jour. Un médicament chimiquement similaire dans cette classe a également produit une dégénérescence du nerf optique (Wallerian de dégénérescence des fibres retinogeniculate) chez les chiens cliniquement normaux d'une manière dose-dépendante à partir de 60 mg / kg / jour, une dose qui produit des niveaux plasmatiques de médicament moyenne environ 30 fois plus élevé que le niveau de médicament plasmatique moyenne chez l'homme en prenant la dose maximale recommandée (telle que mesurée par l'activité inhibitrice enzymatique totale). Ce même médicament aussi produit vestibulocochlear dégénérescence et rétinienne ganglion cellule chromatolyse Wallerian comme chez les chiens traités pendant 14 semaines à 180 mg / kg / jour, une dose qui a donné lieu à un niveau de médicament plasmatique moyenne similaire à celle observée avec les 60 mg / kg / la dose quotidienne. les lésions vasculaires du système nerveux central, caractérisé par une hémorragie péri-vasculaire et un œdème, infiltration de cellules mononucléaires des espaces périvasculaires, des dépôts de fibrine périvasculaires et une nécrose des petits vaisseaux ont été observées chez les chiens traités par la simvastatine à une dose de 360 ​​mg / kg / jour, une dose qui produit plasmatique moyenne les concentrations de médicaments qui étaient environ 14 fois plus élevé que les niveaux plasmatiques du médicament moyennes chez les humains prenant 80 mg / jour. lésions vasculaires similaires du SNC ont été observés avec plusieurs autres médicaments de cette classe. Il y avait des cataractes chez les rats femelles après deux ans de traitement avec 50 et 100 mg / kg / jour (22 et 25 fois l'AUC humaine à 80 mg / jour, respectivement) et chez les chiens après trois mois à 90 mg / kg / jour ( 19 fois) et à deux ans à 50 mg / kg / jour (5 fois). ÉTUDES CLINIQUES Études cliniques chez les adultes La réduction des risques de maladie coronarienne mortalité et des événements cardiovasculaires Dans 4S, l'effet du traitement par ZOCOR sur la mortalité totale a été évaluée dans 4.444 patients avec CHD et de base de cholestérol total 212-309 mg / dL (5,5-8,0 mmol / L). Dans cette étude multicentrique, randomisée en double aveugle, étude contrôlée par placebo, les patients ont été traités avec un traitement standard, y compris l'alimentation, et soit ZOCOR 20-40 mg / jour (n2,221) ou un placebo (n2,223) pendant une durée médiane de 5,4 ans. Au cours de l'étude, le traitement avec ZOCOR a conduit à dire des réductions au total-C, LDL-C et TG de 25, 35 et 10, respectivement, et une augmentation moyenne de HDL-C de 8. ZOCOR réduit significativement le risque de la mortalité par 30 (p0.0003, 182 décès dans le groupe ZOCOR vs 256 décès dans le groupe placebo). Le risque de mortalité coronarienne a été significativement réduite de 42 (p0.00001, 111 vs 189 décès). Il n'y avait pas de différence statistiquement significative entre les groupes de la mortalité non cardiovasculaire. ZOCOR a diminué de manière significative le risque d'avoir des événements majeurs coronaires (mortalité coronariens plus vérifié l'hôpital et silencieux infarctus du myocarde non fatal MI) par 34 (années p65), comparativement aux patients plus jeunes. Le Heart Protection Study (HPS) a été un grand multi-centre, contrôlée par placebo, l'étude, en double aveugle d'une durée moyenne de 5 ans menée en 20.536 patients (10.269 sur ZOCOR 40 mg et 10.267 dans le groupe placebo). Les patients ont été affectés au traitement en utilisant une méthode adaptative covariable qui tient compte de la répartition des 10 caractéristiques de base importantes de patients déjà inscrits et de réduire au minimum le déséquilibre de ces caractéristiques à travers les groupes. Les patients avaient un âge moyen de 64 ans (extrêmes 40-80 ans), étaient de race blanche et 97 étaient à risque élevé de développer un événement coronarien majeur en raison de la maladie coronarienne (65), le diabète existant (type 2, 26 Type 1, 3), antécédents d'AVC ou d'autres maladies cérébrovasculaires (16), la maladie de vaisseau périphérique (33), ou de l'hypertension chez les hommes et 10,047 patients (49) avait un taux supérieur à 130 mg / dL. Les résultats ont montré que HPS ZOCOR 40 mg / jour a significativement réduit: totale et procédures MI, accident vasculaire cérébral et revascularisation mortalité coronarienne non mortels (coronaire et non-coronaire) (voir tableau 4). TABLEAU 4: Résumé de l'étude Heart Protection Résultats 1 n nombre de patients indiqués événement Deux paramètres composites ont été définis afin d'avoir des événements suffisants pour évaluer la réduction du risque relatif à travers une gamme de caractéristiques de base (voir la figure 1). Un composite d'événements coronariens majeurs (MCE) était composé de mortalité coronarienne et IM non fatal (analysé par time-to-première 898 patients traités avec ZOCOR eu des événements et 1212 patients sous placebo ont eu des événements événement). Un composite des événements vasculaires majeurs (MVE) était composé de MCE, les procédures d'accident vasculaire cérébral et revascularisation y compris les procédures non-coronaires coronaires, périphériques et autres (analysé par événement 2033 patients de temps à d'abord traités avec ZOCOR eu des événements et 2585 patients sous placebo ont événements). réduction du risque relatif significatives ont été observées pour les deux critères composites (27 pour MCE et 24 pour MVE, p ou d'une maladie vasculaire périphérique, les maladies cérébrovasculaires, le diabète ou l'hypertension traitée, avec ou sans CHD), le sexe, l'âge, les niveaux de créatinine jusqu'à la limite d'entrée de 2,3 mg / dL, les niveaux de référence de LDL-C, HDL-C, l'apolipoprotéine B et A-1, les médicaments cardiovasculaires concomitants de base (c.-à-aspirine, des bêta-bloquants ou les bloqueurs des canaux calciques), le tabagisme, la consommation d'alcool, ou de l'obésité. Diabétiques ont montré une réduction du risque pour MCE et MVE due au traitement ZOCOR indépendamment des niveaux de HbA1c de référence ou de l'obésité avec les plus grands effets observés pour les diabétiques sans maladie coronarienne. Figure 1: Les effets du traitement avec ZOCOR sur Major événements vasculaires et événements coronariens majeurs dans HPS dans l'étude anti-athérome Multicenter, l'effet de la simvastatine sur l'athérosclérose a été évaluée par coronarographie quantitative chez les patients hypercholestérolémiques avec CHD. Dans ce, à double insu, randomisée contrôlée, les patients ont été traités avec la simvastatine 20 mg / jour ou un placebo. Les angiographies ont été évalués au départ, deux et quatre ans. Les critères d'évaluation de l'étude co-primaires étaient la variation moyenne par patient au minimum et la moyenne des diamètres de lumen, indiquant focal et la maladie diffuse, respectivement. ZOCOR ralentit considérablement la progression des lésions telles que mesurées dans l'année 4 angiogramme par les deux paramètres, ainsi que par variation du diamètre de la sténose pour cent. En outre, la simvastatine a diminué de manière significative la proportion de patients présentant de nouvelles lésions et de nouvelles occlusions totales. Les modifications des profils de lipides hyperlipidémie primaire (Frederickson de type LLA et LLB) ZOCOR a été montré pour être efficace pour réduire C-total et de LDL-C dans les formes familiales et non familiale hétérozygote de l'hyperlipidémie et de l'hyperlipidémie mixte. Maximal à la réponse presque maximale est généralement obtenue dans les 4-6 semaines et maintenue pendant la thérapie chronique. ZOCOR constamment et significativement diminué au total-C, LDL-C, le rapport C-total / HDL-C, et le rapport LDL-C / HDL-C ZOCOR a également diminué TG et augmente le HDL-C (voir tableau 5). Tableau 5: Réponse chez les patients atteints d'hyperlipidémie primaire et combinée (mixte) hyperlipidémie moyenne (moyenne Variation en pourcentage de la base après 6 à 24 semaines) hypercholestérolémie familiale homozygote Dans une étude clinique contrôlée, 12 patients 15-39 ans atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote reçus simvastatine 40 mg / jour en une seule dose ou en doses divisées, 3 ou 80 mg / jour en 3 doses fractionnées. Chez 11 patients avec des réductions de LDL-C, les changements taux moyen de LDL-C pour les 40- et 80-mg doses étaient 14 (entre 8 et 23, médiane 12) et 30 (plage 14 à 46, médiane 29), respectivement. Un patient a eu une augmentation de 15 LDL-C. Un autre patient avec fonction absente des récepteurs LDL-C a eu une réduction du LDL-C de 41 à la dose de 80 mg. Dans les études cliniques, la simvastatine n'a pas altéré la réserve surrénalienne ou significativement réduire la concentration de cortisol plasmatique basale. Les petites réductions par rapport au départ de la testostérone plasmatique basale chez les hommes ont été observés dans les études cliniques avec la simvastatine, un effet également observé avec d'autres statines et le séquestrant cholestyramine des acides biliaires. Il n'y avait pas d'effet sur les niveaux de gonadotrophine plasma. Dans une étude contrôlée par placebo de 12 semaines il n'y avait pas d'effet significatif de la simvastatine 80 mg sur la réponse de la testostérone plasmatique à la gonadotrophine chorionique humaine. Dans une autre étude de 24 semaines, la simvastatine 20-40 mg n'a eu aucun effet détectable sur la spermatogenèse. Dans 4S, où 4.444 patients ont été randomisés pour simvastatine 20-40 mg / jour ou un placebo pendant une durée médiane de 5,4 ans, l'incidence des effets indésirables sexuels masculins dans les deux groupes de traitement n'a pas été significativement différent. En raison de ces facteurs, les faibles variations de la testostérone plasmatique sont peu susceptibles d'être cliniquement significative. Les effets, le cas échéant, sur l'axe hypophyso-gonadique chez les femmes pré-ménopausées sont inconnues. Des études cliniques chez les adolescents Dans une étude en double aveugle contrôlée par placebo, 175 patients (99 garçons adolescents et 76 filles post-menarchal) 10-17 ans atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HFHe) (âge 14,1 ans moyenne) ont été randomisés pour simvastatine (n106) ou un placebo (n67) pendant 24 semaines (étude de base). L'inclusion dans l'étude exigeait un niveau de LDL-C de base entre 160 et 400 mg / dL et au moins un parent avec un LDL-C niveau 189 mg / dL. La dose de simvastatine (une fois par jour le soir) était de 10 mg pendant les 8 premières semaines, 20 mg pour la deuxième semaine 8 et 40 mg par la suite. Dans une extension de 24 semaines, 144 patients ont choisi de poursuivre le traitement par la simvastatine 40 mg ou un placebo. ZOCOR a diminué de manière significative les taux plasmatiques de C-total, LDL-C et Apo B (voir le tableau 8). Les résultats de l'extension à 48 semaines étaient comparables à ceux observés dans l'étude de base. TABLEAU 8: Effets hypolipidémiants de Simvastatin dans adolescentes Les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (Moyenne Variation en pourcentage par rapport au départ)